при кровопотери

Е.Б. Жибурт, Г.Р. Иваницкий, С.Ю. Пушкин, И.А. Масленников, О.Г. Бондарь

Центр крови Минздрава России, г. Москва, Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН, НПФ «Перфторан», г. Пущино.

кровопотеря, трансфузионные среды, перфторан

Тихоокеанский медицинский журнал, 2004, № 4, С.11-16.

1. Патогенез острой массивной кровопотери.

Массивная кровопотеря приводит к развитию гиповолемического шока, в основе которого лежит неадекватная капиллярная перфузия со сниженной оксигенацией и нарушенным метаболизмом тканей и органов [22]. Вследствие массивной кровопотери в организме развиваются патологические явления, важнейшими из которых являются уменьшение ОЦК, т.е. гиповолемия, падение артериального давления (АД) с последующим развитием стойкой гипотонии, гипоксия, развитие ДВС-синдрома, появление признаков полиорганной недостаточности и метаболического ацидоза [4]. Конкретной причиной шока при потере цельной крови может быть желудочно-кишечное кровотечение, внутригрудное, внутрибрюшное или маточное кровотечение, кровотечение в забрюшинное пространство, разрыв аневризмы аорты, травма.

Тяжесть течения кровопотери определяется ее видом, быстротой развития, объемом потерянной крови, степенью гиповолемии и возможным развитием шока, что наиболее полно отражено в широко применяемой классификации П.Г. Брюсова [22].

Физиологическими реакциями организма на кровопотерю являются централизация кровообращения, компенсаторная аутогемодилюция, активация гемопоэза, увеличение минутного объема крови (МОК), гиперкоагуляция.

Централизацией кровообращения называется поступление некоторого количества крови в циркуляцию за счет спазмирования вен и опорожнения кровяных депо (селезенки, кожи, мышечных капилляров и др.). Увеличиваются частота дыхания и сердечный выброс, улучшается отдача кислорода в тканях и его утилизация. Изменения в микроциркуляторном русле обеспечивают и компенсаторную аутогемодилюцию — поступление жидкости из интер-стициального пространства в сосудистое русло (до 1 л) с разведением крови (снижением гематокрита и вязкости крови), уменьшающее гиповолемию и улучшающее микроциркуляцию и реологические свойства крови [12]. Через несколько часов от начала кровотечения развивается еще одна компенсаторная реакция для устранения дефицита клеток крови, прежде всего эритроцитов — активация гемопоэза. Однако реально восстановление объема циркулирующих эритроцитов при значительной кровопотере (более 20% ОЦК) проявляется через 4 — 5 дней после неё и может длиться несколько недель [8]. Увеличение минутного объема крови (МОК) способствует тому, что при исходно нормальных показателях гемоглобина кровопотеря до 20% ОЦК, несмотря на снижение кислородной емкости крови (КЕК), не приводит к уменьшению доставки в ткани кислорода [9]. При снижении уровня гемоглобина кислородный поток остается без изменений при повышении МОК в 1,5-2 раза и более [6]. Закономерной защитной реакцией при кровопотере является повышение гемостатического потенциала крови — гиперкоагуляция, способствующая гемостазу в поврежденных сосудах. Однако при массивной кровопотере, превышающей 30% ОЦК, эта полезная реакция может трансформироваться в тяжелую патологию – диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром), когда равновесие между механизмами тромбообразования и фибринолиза нарушается, так как потребление существенно превышает продукцию [3]. Этому способствуют тканевая гипоксия, ацидоз, нарушения микроциркуляции, агрегация форменных элементов крови, сладж-синдром, эндотоксикоз, значительная травма тканей, переливание крови и эритроцитсодержащих сред длительных сроков хранения и т.д. [10].

При ОМК чрезмерные и длительные первично компенсаторные реакции могут вызывать патологические сдвиги в организме больного, иногда взаимно усиливающие друг друга. Итогом всех вышеописанных патологических изменений в системах кровообращения, транспорта кислорода, гемостаза и обменных процессов может быть прогрессирующая полиорганная недостаточность с неблагоприятным исходом для больного [10].

2. Современная терапия острой массивной кровопотери

Главной составляющей в комплексе методов лечения ОМК является своевременная и адекватная инфузионно-трансфузионная терапия (ИТТ), основные принципы которой — это восстановление ОЦК, устранение нарушений микроциркуляции и реологии крови, дефицита интерстициальной жидкости, увеличение кислородного потока, коррекция дефицита плазменных прокоагулянтов, тромбоцитов и белков крови. Для этих целей при острой массивной кровопотере используются цельная кровь и её компоненты – свежезамороженная плазма (СЗП), эритроциты, тромбоциты, криопреципитат; солевые и коллоидные растворы, крове- и плазмозаменители.

2.1. Характеристика трансфузионных сред

До недавних пор для целей ИТТ самым широкоприменяемым средством являлись донорская цельная или консервированная кровь и её компоненты. Однако, наряду с проблемами заготовки необходимых объемов крови и её компонентов, трудностями с их хранением и доставкой в экстремальных ситуациях, особенно в отдаленных и труднодоступных районах, а также с возрастанием числа людей, отвергающих возможность переливания крови и ее компонентов по религиозным и иным причинам, очень остро стоит проблема инфицирования, а зачастую и иммунологической несовместимости донорской крови. Риск увеличивается в критических ситуациях, когда фактор времени резко ограничивает возможность проведения необходимых исследований. Кроме того, переливание цельной крови может привести к углублению тяжести ДВС-синдрома, циркуляторной перегрузке, особенно у детей и больных пожилого возраста [4]. При кровопотере вместо донорских цельной консервированной крови или её компонентов следует по возможности использовать собственную кровь больного в виде аутогемотрансфузии, аутоплазмотрансфузии или реинфузии. Это обеспечивает максимальную иммунологическую и инфекционную безопасность гемотрансфузии, а также повышает лечебный эффект [10].

Натрий-содержащие растворы или кристаллоиды применяются для коррекции нарушения водного и электролитного обмена, метаболического ацидоза. Волемический эффект составляет 25-30 % [1]. Однако, вследствие их быстрого перемещения из сосудистого русла в интерстициальное пространство, они не могут поддерживать ОЦК и адекватную гемодинамику длительное время после окончания инфузии и, кроме того, обуславливают его отек и нарушают доставку О2 ко всем органам. Гипертонические (2,5–7,5%) растворы NaCl, благодаря высокому осмотическому градиенту, обеспечивают быструю мобилизацию жидкости из интерстиция в русло. Однако небольшая продолжительность их действия (1-2 часа), малые объемы введения (не более 4 мл/кг массы тела) обусловливают преимущественное применение их на догоспитальном этапе лечения острой кровопотери [15].

Коллоидные растворы подразделяют на природные (альбумин, плазма) и искусственные (декстраны, препараты желатина, гидроксиэтилкрахмала). Их введение призвано нормализовать центральную и периферическую гемо-динамику, реологические свойства крови [1]. Альбумин и белковая фракция плазмы эффективно, и на длительное время (до 32 ч), увеличивают внутри-сосудистый объем, т.к. имеют высокое онкотическое давление. Однако они легко проникают через стенки легочных капилляров и базальные мембраны клубочков во внеклеточное пространство, что может привести к отеку интерстициальной ткани легких (“респираторный дистресс-синдром взрослых”) или почек [16].

В терапии ОМК не должны использоваться растворы глюкозы, так как она быстро метаболизируется и образующаяся свободная вода покидает внутри- и внесосудистое пространство, переходя во внутриклеточное [4]. Препараты желатина пригодны лишь для кратковременного преодоления гиповолемических состояний [16].

Растворы ГЭК обладают положительными свойствами, отсутствующими у других коллоидных плазмозаменяющих препаратов [16, 23, 24]. Введение растворов ГЭК (НЕS 200/0,5) вызывает изоволемическое, а первоначально даже гиперволемическое объёмозамещающее действие, которое сохраняется не менее 4 часов. Общий эффект увеличения внутрисосудистого объема 6% растворами ГЭК (инфукол, волекам, HAES) сохраняется в течение 24 ч. Примерно 40% экскретируется с мочой в течение 1-х суток после переливания, однако, как и декстраны с большим молекулярным весом, растворы ГЭК очень длительное время персистируют в клетках системы мононуклеарных фагоцитов – недели и даже месяцы. Недостатком ГЭК является его влияние на гемостаз. Переливание ГЭК может сопровождаться увеличением времени кровотечения, снижением уровня плазменных факторов свертывания, удлинением АЧТВ. В то же время, проблем с гемостазом не возникает, если соблюдаются рекомен-дуемые дозы переливания — не более 20 мл/кг массы тела/сутки (всего не более 1500 мл). Анафилактические реакции крайне редки, но длительное ежедневное применение ГЭК в средних (500 мл) и высоких (1000 мл) дозах может вызывать зуд различной интенсивности и продолжительности [1, 4].

Растворы декстранов (полиглюкин, реополиглюкин) по волемическому действию подобны альбумину и растворам ГЭК, однако влияние декстранов на гемостаз более выражено и частота анафилактических реакций выше, с чем, по-видимому, связано их уменьшающееся применение в лечебной практике. Декстраны ограничены объемом инфузии и противопоказаны при острой почечной недостаточности, т.к. вызывают повреждение эпителия почечных канальцев (“декстрановая почка”) и неблагоприятно влияют на систему свертывания крови и иммунокомпетентные клетки [4].

Вместе с тем, современные тенденции к снижению объема гемотрансфузий, выявленные ограничения для применения существующих кровезамещающих растворов диктуют необходимость дальнейшего совершенствования методов и средств ИТТ. Существует необходимость использования вирусбезопасных трансфузионных сред, в том числе и с функцией переноса кислорода. В этом аспекте наиболее целесообразно использование искусственных кислородпереносящих кровезаменителей, в частности – перфторана.

Перфторан представляет собой 10% субмикронную эмульсию на основе перфторорганических соединений (ПФОС) (табл.1) с функцией переноса кислорода и углекислого газа, обладающую полифункциональным действием.

Таблица 1. Состав и свойства перфторана

Состав Свойства

Перфтордекалин (Мw=4623) 13 г Содержание ионов фтора 6·10-5 М

Перфторметилциклогексилпиперидин (Мw=595Д) 6,5 г Средний размер частиц 0,03-0,15 мкм

Проксанол-268 (МК=8000Д, ПОПР 20%) 4 г Осмотичность 280-340 мОсм/л

Натрия хлорид 0,6 г Вязкость 2,5-3,0 сП

Магния хлорид 0,019 г pН 7,2-8,0

Натрия гидрокарбонат 0,065 г Растворимость О2 (рО2=760 мм рт.ст., t=20°С) 7,0 об %

Натрия гидрофосфат 0,02 г Растворимость СО2 (рСО2=760 мм рт.ст., t =20°С) 60,0 об %

Глюкоза 0,2 г

​

Газотранспортная функция перфторана обеспечивается входящими в его состав перфторуглеродами, и включает перенос кислорода, углекислого газа, оксида азота, аммония и других «летучих» соединений. Кислородная емкость (КЕ) перфторана в 20 раз меньше суммарной КЕ цельной крови, при том, что каждая частица эмульсии растворяет в себе в 20 раз больше кислорода, чем плазма. Перфторан, по сравнению с эритроцитами, обладает на порядок большими скоростями насыщения и освобождения О2, величиной диффузионной поверхности, большим количеством участвующих в газообмене частиц, 100-кратно меньшим размером частиц, благодаря чему они могут проникать в суженные, спазмированные, частично обтурированные сосуды и способствовать ускорению насыщения эритроцитов кислородом и отдаче углекислого газа в легких и обратным процессам в тканевых сосудах [5, 17]. Обратимое депонирование и перенос оксида азота могут играть существенную роль как в вазодилятации и увеличении числа функционирующих капилляров, так и в предотвращении избыточного образования нитроксильных радикалов, повреждающих ткани при воспалении и ишемии [17].

Важной является не только газотранспортная функция перфторана, но и способность его, в случаях введения при кровотечении, улучшать собственные газотранспортные свойства эритроцитов за счет мембранопротекторного действия, увеличения кислородной емкости гемоглобина, облегчения его диссоциации, упреждения метгемоглобинемии [5, 15, 22]. Показано, что перфторан уменьшает степень выраженности гиповолемического шока за счет снижения возбуждения таких стресс-реализующих систем, как симпатико-адреналовая и гистаминореактивная. При оперативных вмешательствах на органах желудочно-кишечного тракта, одновременно нормализуется кровообращение вокруг раны, происходит активная васкуляризация зоны анастомоза в ранние сроки после операции, что придает репаративному процессу физиологическую направленность Перфторан восстанавливает центральную и периферическую гемодинамику, способствует стабилизации кислотно-основного состояния, повышению антиоксидантной активности плазмы крови [11, 13, 18]. Возможно, благодаря такому спектру активности перфторан оказался достаточно эффективным в весьма малых дозах при внутрисосудистых инфузиях (от 1 мл на кг массы тела), а также при местном применении [17].

Время циркуляции перфторана в кровотоке составляет не более трех суток и определяется дисперсией частиц эмульсии, поверхностно-активным веществом, проксанолом, покрывающим частицы ПФОС, объемом введенного препарата. Период полувыведения эмульсии из кровотока составляет около 24 часов. Выведение перфторана осуществляется через почки (до 4%), с желчью (до 3%), через легкие (до 93%) [19].

Перфторан не проявляет канцерогенного, мутагенного и эмбриотоксического действия (в дозе 10 мл/кг при каждодневном введении в течение 11 дней). Он имеет самую низкую реактогенность среди всех известных препаратов ПФОС, являясь наиболее монодисперсным, и благодаря тому, что диаметр частиц эмульсии не превышает 0,15 мкм [19].

Перфторан рекомендуется применять в качестве кровезаменителя как противошоковое, противоишемическое и кардиопротекторное средство при острой и хронической гиповолемии (травматический, геморрагический, ожоговый, инфекционно-токсический шок, черепно-мозговая травма, операционная и послеоперационная гиповолемия); нарушении микроциркуляции, коронарного, мозгового и периферического кровообращения; нарушении тканевого метаболизма и газообмена (внезапная остановка сердца, инфекции, жировая эмболия); необходимости противоишемической защиты донорских органов (предварительная подготовка донора и реципиента); операциях на остановленном сердце (использование в аппарате искуcственного кровообращения) [2].

По сравнению с донорской кровью и её препаратами перфторан имеет ряд существенных преимуществ:

Универсальность, широкие показания и полифункциональность действия;

Полное исключение риска передачи любых гемотрансмиссивных инфекций (вирусные гепатиты, СПИД и др.), риска иммунологических реакций, других гемотрансфузионных осложнений;

Отсутствие необходимости исследования групповой и резусной совместимости донора и реципиента;

Длительная циркуляция в сосудистом русле с сохранением газотранспортной функции;

Высокая кислородная емкость, повышение эластичности и деформируемости мембраны эритроцитов, повышение фибринолитической активности;

Возможность сочетания перфторана с другими гемотрансфузионными средствами;

Длительный срок годности без ухудшения свойств, возможность массового производства, накопления препарата в больших количествах и немедленного применения;

возможность уменьшения объема запасов и заготовки консервированной крови [2, 14].

При анализе клинических, физиологических и лабораторных показателей выявлена выраженная положительная динамика со стороны гемостаза и гомеостаза. Отмечены: нормализация пульса, артериального систолического и диастолического давления, частоты дыхательных движений, адекватность сознания, исчезновение бледности кожного покрова; уменьшение числа сладжированных, шунтированных сосудов, увеличение функционирующих капилляров и т.п.; повышение фибринолитической активности и дезагрегации тромбоцитов, снижение концентрации фибриногена; уменьшение предгемо-литических форм эритроцитов [14]. Использование перфторана в лечении острой массивной кровопотери при желудочно-кишечных кровотечениях позволяет снизить общую летальность на 5 — 8,5 %, уменьшить частоту послеоперационных осложнений на 12,5 %, сократить объем вводимой крови или эритроцитной массы в 1,5 раза [15]. В некоторых случаях перфторан позволяет не только сократить показания для трансфузии эритроцитарной массы, но и минимизировать расход, и вообще отказаться от использования донорской крови и ее компонентов, что ведёт к уменьшению числа осложнений, связанных с трансфузией, и риска инфицирования [7, 13].

2.2. Краткий обзор различных трансфузионных программ терапии ОМК.

Тактика ИТТ, потребность в трансфузионных средах, их количество и структура определяются наблюдаемой клинической картиной, ориентировочно оцененным объемом кровопотери, её скоростью и длительностью, а также возрастом пациента и сопутствующими заболеваниями.

Существуют различные способы определения степени кровопотери, объема кровезамещения и состава трансфузионных сред. За рубежом широкое распространение имеет классификация кровопотери, разработанная Американской Коллегией хирургов в 1982 г. В настоящее время подобная схема оценки тяжести кровопотери используется и у нас (табл.2).

Таблица 2. Оценка степени тяжести острой массивной кровопотери.

​

Показатель Степень тяжести

I II III IV

Пульс, уд. в мин < 100 > 100 > 120 > 140

АД Нормальное Нормальное Понижено Резко понижено

Пульсовое давление Нормальное или повышено Понижено Понижено Резко понижено

Частота дыхания/мин 14-20 20-30 30-40 > 40

Почасовой диурез, мл > 30 20-30 5-15 Отсутствует

Состояние ЦНС Легкое возбуждение Возбуждение Заторможенность Прекома

Объем кровопотери, < 750 750-1500 1500-2000 > 2000

мл (% ОЦК) < 15 (15-30) (30-40) > 40

​

В первую очередь оцениваются важнейшие жизненные показатели (пульс, АД, частота дыхания, почасовой диурез, уровень сознания) и на их основе определяются степень тяжести кровопотери, её ориентировочный объем, и, в конечном счете, соответствующая инфузионно-трансфузионная программа [4]. В последние годы наиболее используемой была программа П.Г.Брюсова (1997), основанная на поэтапном, пятиуровневом, восполнении дефицита ОЦК [19].

​

Создание кровезаменителей на основе ГЭК позволило видоизменить инфузионно-трансфузионные программы лечения острой кровопотери и значительно сократить объемы переливаемой эритроцитной взвеси.

В современных схемах комплексной терапии ОМК, благодаря его свойствам и преимуществам по сравнению с другими трансфузионными средами, существенное место занимает перфторан. Уже с 1997 года применение перфторана при острой кровопотере рекомендовалось как компонент инфузионно-трансфузионной терапии со второго уровня кровезамещения по П.Г.Брюсову (1997) [19, 21]. Использование перфторана рекомендовалось на догоспитальном этапе до остановки кровотечения хирургическими методами — в дозе 4-15 мл/кг массы тела, а также после остановки кровотечения в интра- и послеоперационном периодах. При этом эффективность перфторана возрастает при проведении оксигенотерапии с содержанием 40-60 % кислорода во вдыхаемой смеси во время введения препарата и в течение 24 часов после него, или с последующим проведением сеансов ГБО (0,8 — 1,25 АТИ) в течение 1,5 часов [19].

В настоящее время, в свете открытий новых свойств и качеств перфторана, круг показаний для его применения значительно расширился, и изменилось его место в инфузионно-трансфузионных программах терапии ОМК (табл.3). Перфторан рекомендуется вводить при любой степени кровопотери в качестве основного противоишемического средства. При увеличении дозы препарата соответственно должна снижаться доза вводимого солевого раствора. Перфторан нельзя вводить в одной системе, шприце, АИК с коллоидами. При необходимости эти растворы следует вводить в другую вену или в ту же после окончания инфузии перфторана [20].

Таблица 3. Инфузионно-трансфузионная терапия при острой массивной кровопотере (масса тела 70 кг).

​

Объем кровопотери Трансфузионные среды, мл

мл % ОЦК перфторан кристаллоиды коллоиды альбумин 10% СЗП эритроциты тромбоциты

< 750 <15 200-300 1500 — — — — —

750-1500 15-30 500-700 1500-2000 600-800 — — — —

1500-2000 30-40 800-1000 1000-1500 800-1200 100-200 1000-1500 по показаниям —

>2000 >40 1000-1500 800-1000 1200-1500 200-300 1500-2000 1-2 дозы 4-6 доз

​

Таким образом, современная стратегия и тактика восполнения острой массивной кровопотери требуют соблюдения основных принципов ИТТ: адекватности, своевременности, квалифицированности диагностической и трансфузиологической помощи. На догоспитальном этапе трансфузионная терапия ОМК проводится солевыми растворами, коллоидами, перфтораном. Реанимационные отделения, куда больные с ОМК поступают минуя приемное отделение, постоянно должны иметь неснижаемое количество компонентов крови, прежде всего СЗП и эритроцитов, перфторана, солевых растворов и плазмозаменителей, альбумина.

Литература:

Барышев Б.А. Кровезаменители. Справочник для врачей. — СПб.: «Человек», 2001.- 96 с.

Богданова Л.А., Маевский Е.И., Иваницкий Г.Р. и др. // Сб. мат. конф. «Перфторорганические соединения в биологии и медицине».- Пущино, 2004.-С.18-32.

Воробьев А.И., Васильев С.А., Городецкий В.М.// Клин. лаб. диагн..-1997.- С.12-14.

Воробьев А.И., Городецкий В.М., Шулутко Е.М., Васильев С.А. Острая массивная кровопотеря. -М.:ГЭОТАР-МЕД, 2001.- 176 с.

Воробьев С.И., Иваницкий Г.Р., Ладилов Ю.В. и др. // ДАН.- 1988.- С. 228-230.

Виноградов В.М., Тимофеев В.В., Уваров Б.С. Расстройства функций сердечно-сосудистой системы при тяжелой механической травме. — Л.: ВМА, 1975.-115 с.

Гвак Г.В., Ковальчук Д.А., Еременко В.Г., Коробейников В.И. // Сб. мат. конф. «Перфторуглеродные соединения в медицине и биологии».- Пущино, 2004.- С.116.

Долгов В.В. и др. Лабораторная диагностика анемий. Тверь: Губернская медицина, 2001.- С.17-22.

Дуткевич И.Г. // Трансфузиология.- 2000.- С. 60-74.

Дуткевич И.Г. // Трансфузиология.- 2001.- С.31-40.

Иваницкий Г.Р., Воробьев С.И. // Биофизика.- 1996.- С. 178-190.

Интенсивная терапия. Пер. с англ. М.: ГЭОТАР-МЕД, 1998.- С.141-155, 197-209.

Каменева Е.А., Шевелев В.В., Иванников Н.Ф., Кричевский А.Л. // Сб. мат. конф. «Перфторуглеродные соединения в экспериментальной и клинической медицине».- С-Пб, 2004.- С.46.

Кемеров С.В. // Сб. мат. конф. «Перфторуглеродные соединения в медицине и биологии». — Пущино, 2004.-С. 100.

Клигуненко Е.Н., Новиков А.И., Бондаренко Н.М., Новикова Т.В. // Сб. научн. тр. «Перфторорганические соединения в биологии и медицине».- Пущино, 1999.- С. 76-87.

Кочетыгов Н.И. Кровезаменители при кровопотере и шоке.-Л.:Медицина,1984.-160 с.

Маевский Е.И., Иваницкий Г.Р., Кузнецова И.Н. и др. // Сб. мат. конф. «Перфторуглеродные соединения в экспериментальной и клинической медицине».- С-Пб, 2004.- С.77-78.

Мороз В.В., Крылов Л.Н., Иваницкий Г.Р. и др. // Анестезиол. и реаниматол.- 1995.- С. 12-17.

Перфторан в интенсивной терапии критических состояний: Метод. Рекомендации. // Под ред. проф. Л.В. Усенко, Е.Н. Клигуненко.- Днепропетровск, 2000.-40 с.

Перфторорганические соединения в биологии и медицине. Приложение 3. Сб. научн. тр., Пущино, 2004, с.265.

Точенов А.В.// Новое в трансфузиологии.-2002.- С.41-47.

Усенко Л.В., Шифрин Г.А. Интенсивная терапия при кровопотере, Изд.2-е.- К., Здоров’я, 1995.-233 с.

Хижняк А.А., Павлов А.А. Инфузионная терапия (обновленный курс). Харьков: ХГМУ Макком, 2001.- 56 с.

Шестопалов А.Е., Бакеев Р.Ф. // Вестник службы крови России.- 2004.- С.21-26.